谢飞赴皖南将刘少奇的信顺利送达项英后，便留在了苏南，她之后英勇奋战在抗战一线，成为了令敌寇闻风丧胆的谢团长，直至抗战胜利，谢飞又转战山东、东北，一生再未结婚。

八路军与新四军在江苏盐城会师。1940年11月，华中指挥部发起曹甸战役，由于新四军、八路军首次配合作战，协同不够，又缺乏水网地区攻坚作战经验，以致屡攻未克，伤亡严重，只得在18天后撤出战斗。刘少奇痛心不已，战后总结时做出了自我批评，认为是自己对皖东危机认识不足，急促下决心导致战争失利，他写下了“坚持真理 修正错误”八字，这也成为了他今后做事的准则。他致电中央，建议彻底解决苏北问题，重新做出部署。毛泽东赞同刘少奇的战略布曙，他也认为华中的战局是长期的慢性的，苏北的部队整训过后要以主力一部迅速增援皖东，皖南的新四军军部也要迅速北上，做为坚持皖东的核心。

小钟晚上回到了华中新四军总指挥部，刘少奇得知项英还未作出决断，心急如焚。

1941年1月，皖南事变爆发，奉蒋介石之命北进的新四军军部及其所属皖南部队，在安徽泾县茂林地区，突遭国民党军队7个师约8万人的包围伏击。除2000余人分散突出重围，一部分被俘，其余大部分壮烈牺牲，叶挺军长被无理扣押。形势危急，刘少奇向中央致电，汇报江南军部已弹尽粮绝，请求中央向重庆严重交涉，建议山东部队包围国民党省主席沈鸿烈，苏北部队包围韩德勤，以与国民党交换，毛泽东同意刘少奇建议，限十日内准备完毕待命。

毛泽东回电：在政治和军事上对国民党以不怕决裂的态度发动猛烈反击。收到中央指示后，同志们都眼巴巴地盼着刘少奇下令给死难的战士们报仇，刘少奇却只闷着头抽烟一言不发。晚上，小钟悄悄告诉刘少奇，有人说他一贯右倾，这个时候迟迟不下令是老毛病又犯了。刘少奇解释现在日本鬼子占领了大半个中国，不能在这时候全面内战，他立即给中央发报：中央的指示使同志们义愤之余强烈赞同立即反攻，但他根据各方面情况，建议：第一，国民党尚未向日本投降，仍在抗战，我党不宜借皖南事变与国民党决裂。二，华中地区我党占领区域较大，兵为不够，与日伪匪的斗争激烈，以华中来看，集中兵力巩固现有根据地，对我方有利。刘少奇建议全国实行政治上大反攻，军事上以稳健为主。蒋介石下令取消新四军番号，他提议重建新四军的军部，并建议任陈毅为代理军长。刘少奇的提议获得中央全票通过。中央任命刘少奇为新四军政委。毛泽东以中央军委的名义发电，将陇海以南的八路军和新四军全部整合起来。

重庆，曾与刘少奇有过交往的桑伯良现在国民党戴笠手下任职，他向蒋介石汇报刘少奇近期因压力过大致身体损耗严重生病了。另一边在延安的毛泽东也担忧刘少奇的身体，他清楚华中是好容易才建立起来的一整片根据地，但现在形势严峻，不能有一丝疏忽。

1941年6月，德国挑起苏俄战争，日本为配合德国，积极谋划开辟太平洋战场，并企图把中国变成所谓的后方基地，加紧对中国的侵略，在国民党和日军的夹击和封锁下，中共领导的敌后根据地进入了空前困难的时期。

驻泰州的国民党游击副总指挥李长江率一万余人公开投敌，日军为策应李长江，分别由几个方向出动企图捕捉新四军主力，并近窥盐城。赖参谋长计划苏北和苏中部队默契配合，使敌军得南失北，得北失南，刘少奇称赞这个战略设想极妙，日军兵力有限，而且蒋介石军队现在是降兵如潮，他鼓励将士们打一场漂亮伏，以胜利来阻止蒋介石投降的危机。

盐城阜宁的反扫荡在刘少奇和陈毅的领导下大获全胜，打得敌人顾此失彼，毛泽东高度肯定了刘少奇用两年多时间发展华中的目标基本达成。

1941年9月-10月，中国共产党政治局会议在延安召开，这次会议上继土地改革后刘少奇的历史功过成了一个鲜明的话题。毛泽东在会议总结报告中多次援引刘少奇领导白区的正确观点，并批判左倾冒险 主义对刘少奇的责难，并指出，中国革命有两个方面军，苏区是一个方面军，刘少奇就是党在白区工作的正确路线代表，这有白区当时的直接事实和左倾机会主义路线执行的全部结果为之证明。此时已是党内拥戴、国际共产主义认可的中国共产党领袖毛泽东，开始考虑刘少奇工作安排。

刘少奇在苏北阜宁汪朱集村收到中央来电和毛泽东亲笔信，让他立即回延安休养。他的华中局书记和政治局委员的职务由饶濑石代理。