故事发生在1954年,位于波士顿沿岸海域的禁闭岛上。在这个四处被大西洋海浪环绕的孤岛中心,坐落着一家名叫Ashecliffe的精神病院,这里关着的都是些非常危险的病人。在这个只有乘坐渡轮才能进出的地方,却有一名身负多重谋杀罪的精神病人瑞秋·索兰朵(艾米莉·莫迪默 饰演)离奇失踪。美国联邦执法官泰迪·丹尼尔斯(迪卡普里奥·莱昂纳多 饰演)和其搭档查克·欧勒(马克·鲁法洛 饰演),被指派到禁闭岛上调查这起失踪案。泰迪此次执行任务的主要动力掺杂着些私人目的,但是不久他就怀疑自己成为了精神病院医生阴谋的一部分。依靠多年的断案经验,泰迪很快就找到了线索,可医院却对他的行动百般阻挠。此时,一场飓风阻断了陆地和禁闭岛的一切联系,更多病人趁乱“逃离“,一切都乱作一团,再加上难以解开的谜团、看似不可能的线索,都让泰迪陷入混乱,他开始怀疑每件事情——他的记忆、他的搭档,甚至怀疑自己的神志是否还正常…