彼得面临着新的挑战:如何运用“礼物同时又是诅咒”的力量,尽力去平衡他的双重身份-超级英雄和普通的高中生。他发现曾经贴近他的人和事物都渐渐疏远,他对玛丽-珍的感情日益强烈,他和哈里-奥斯本的关系也因为奥斯本发誓要为蜘蛛侠2父亲向蜘蛛侠报仇而变得复杂起来。甚至连彼得的姨妈May也开始怀疑起他的侄子来了。
在这一集中彼得最大的敌人是章鱼博士,他必须用他的力量来打败这个多触须的八角形怪物。 玛丽·珍是彼得·帕克长期暗恋的对象,住在彼得的对门,有着家庭问题,但她一直把彼得当成她的好朋友并信赖与他。两年后,在彼得拒绝了她并以苦涩的亲吻为结局之后,玛丽·珍继续追寻着她的明星梦。她有了新的住宅,新的朋友,和新的约会对象。但危险又一次悄悄地贴近了,她与蜘蛛侠之间的友谊使他成为可怕的章鱼博士(蜘蛛侠的新敌人)的目标。奥托博士是一个天才科学家,毕生致力于寻找能源来源的实验。当彼得经他的朋友哈里.奥斯本介绍见到奥托博士时,他感到一种莫名的恐惧。在妻子罗丝的支持下,奥托博士在他家里的实验室里日以继夜地研制着突破性的科学发明。但在一次新发明的示范中,可怕的事情发生了,奥托博士转变成了强大的、多角的章鱼博士……哈里·奥斯本是彼得最好的朋友,但由于他的父亲诺曼·奥斯本被蜘蛛侠杀死和彼得卷入了他和玛丽·珍的三角恋而受到了考验。两年之后,彼得成了他父亲公司特别工程部门的主管,他们找到了新的项目,其中包括奥托博士的混合实验。他和彼得的关系随着他对蜘蛛侠日益增长的仇恨而变得复杂起来。当哈里把彼得介绍给他的偶像——奥托博士,同时也不经意地引发了一连串的可怕事件…