因为没有大案办理的Sherlock又陷入了无聊之中，非常想吸烟但John不许。正在Sherlock快要癫狂的时候，有一个叫Henry的年轻人来找他帮忙。Henry来自巴斯克维尔地区，在那里有一个军事基地一直被外界怀疑为在进行生化研究，外界人士揣测有一些改造基因动物被研究出来并且可能已经到了外面的世界。Henry小时候目睹了自己父亲死亡的经过，他认为是一条被人为改造了基因的猎犬杀死了他的父亲。Sherlock本来认为这是由于Henry的童年阴影造成的记忆扭曲而深感无聊准备送客，但却突然改变主意要亲自去巴斯克维尔破解这个猎犬之谜。

来到巴斯克维尔的Sherlock发现，当地人都在谈论关于巨型猎犬的话题，而且因为这个谜题而吸引了大批的旅客来到这个小镇，Sherlock从一个到处揽客的当地导游那里得到了一些关于巨型猎犬的信息。另一方面Henry一直在进行心理治疗但却没什么进展，但他新的治疗却让他反复想起两个单词，自由（liberty）和里面（in）。

Sherlock用从他哥哥Mycroft哪里偷来的证件进入了巴斯克维尔的军事基地探查情况，但并没有发现可疑的东西，不过机缘巧合发现了曾经向Sherlock发邮件求助寻找失踪兔子的小女孩的妈妈斯泰普顿是这个基地的一个研究员，由此Sherlock知道了这个基地确实在做一些基因工程方面的研究。Sherlock差点被发现是冒充的，一位弗兰克兰德博士替他们掩饰过去。博士声称自己是亨利父亲生前的好友，是Sherlock的粉丝并且答应可以向Sherlock提供帮助。

Sherlock和John去了Henry的家中，要Henry晚上与他们一起再回一次他父亲遇害的山谷，John看到对面山谷上有灯光一闪一闪的很像摩尔斯电码于是停下来查看，结果落在了Sherlock他们的后面。Sherlock与亨利到了充满雾气的山谷，果然巨型猎犬出现了，Henry被吓坏了但Sherlock却说自己并没有看到匆匆离开。John在旅店的大厅里找到了坐在火炉旁边的Sherlock，Sherlock承认自己看到了巨型猎犬并且自己感到恐惧，虽然恐惧但Sherlock的头脑依然很清晰，在谈话中Sherlock说自己没有朋友（friends），John因此感到失落。亨利的精神状况越来越差，这时Sherlock要约翰去跟亨利的心理医生莫蒂梅尔谈话，想要从她那里得到一些关于亨利的问题，但却被弗兰克兰德博士打断了。

Sherlock察觉到了John的情绪低落，他向他解释说自己确实没有朋友（friends）因为他只有一个朋友（friend），并由衷地赞美了John一番。这时John看到了被Mycroft特派来“休假”的雷斯垂德警官（Lestrade)。John要Lestrade帮忙调查一个素食餐馆，因为他在这个餐馆发现了大量的肉类订单，结果发现这个餐馆偷偷养了一条大狗到处留下脚印冒充被改造过基因的巨型猎犬的脚印用以招揽游客，不过大狗已经死了。

Sherlock和John在Mycroft的帮助下再次进入了巴斯克维尔的军事基地。Sherlock去找少校，让John在基地中检查。John进入一个房间之后被锁在了里面，随后断了电，他发现有几个空的笼子在这间房子里，而且其中一个门是开的！他似乎听到了大猎犬的喘息声……惊恐万分的John于是躲进了笼子，并打电话给Sherlock说自己看到了巨型猎犬就如他所说的那样，通体发光。Sherlock赶到了屋子里却什么也没有。其实这是Sherlock安排的一次实验（experiment），他通过强烈的暗示让John看到了他想让他看到的东西，而实际上他看到的猎犬并没有通体发光。Sherlock于是断定这中间一定有古怪，并进入了自己的记忆宫殿（mind palace）寻找答案。与此同时在进行心理治疗的Henry失控向自己的治疗师开了枪，所幸并没有打中。但Henry却被自己吓了一跳，跑了出去。

还在军事基地的Sherlock推理出了少校的密码，从而进入了秘密档案，以猎犬（H.O.U.N.D.)为关键词发现了一些20年前做实验的资料。Sherlock在山谷里及时阻止了想要开枪自杀的Henry，巨型猎犬再一次出现被Lestrade和John开枪射中现出原形，那只是一条普通的狗。原来这一切都是弗兰克兰德博士搞的鬼。20年前，他参与了一种药物的研制计划（H.O.U.N.D.)，这种药物可以使人产生恐惧和刺激，有望成为生化武器，但因对实验者的伤害太大，后被取消。

但执着的弗兰克兰德博士从未放弃，一直在秘密进行试验，却被自己的好友即Henry的父亲发现。为了自己的前途，弗兰克兰德博士最终狠下心来在弥漫着那种气溶性药物的山谷里杀死了自己的好友。这一切都被幼小的Henry看到了，但他无力承受，于是将记忆修改成了父亲被猎犬袭击。弗兰克兰德博士为了不让事情败露，20年间一直在暗示着Henry反复回到山谷，使其被迫摄入那种可以把人逼疯的药物。真相大白后弗兰克兰德博士趁乱逃走却不小心走进了雷区。他感到愧疚难当，后引爆地雷自杀。

本集改编自《巴斯克维尔的猎犬》（The Hounds of Baskerville）。在这一集中，一向不流露个人情感的Sherlock对John说:“I don't have friends——I've just got one.”再次体现了John对于Sherlock的特殊意义：因为有你，不再孤独。