肆虐北极生物系统基地（Arctic Biosystems）的致命病毒被Peter偷偷带出基地，Peter正私下与伊拉里亚公司（Ilaria Corporation）合作。病毒在波多黎各引发大面积感染。「镰刀」（The Scythe）带Jules逃走，途中还杀害了Jules的母亲，但Alan在离开基地前拿到了一个小罐子，里面可能装着解药。222天之后，Alan仍然在寻找Jules。他哪里知道，Jules此刻正在伊拉里亚公司的巴黎总部主持一个重要会议。疾控中心团队已经回到了美国本土，但他们仍然没有忘记纳尔维克（Narvik）北极生物研究基地病毒大爆发事件所造成的严重后果。不久之后，一艘豪华帆船游轮上再次爆发可疑的病毒感染事件，Alan、Peter、Julia、Sarah和研究小组的其他人再次启程奔赴现场展开调查。根据所掌握的线索，研究小组找到一座神秘的岛屿（圣哲曼岛）。岛上居住着一个与世隔绝的异教团体，他们在这里创造出一个乌托邦社会。研究小组很快意识到，这座看似平静的小岛上暗流涌动，一股黑暗的力量随时可能爆发。